2018年诺贝尔生理学或医学奖:生命精密设计的应用?

2018-10-06 20:20:52 来源:潘柏滔

2018年诺贝尔生理学或医学奖颁给美国学者艾利森(James P. Allison)和日本学者本庶佑(Tasuku Honjo),奖励他们发现白血球T细胞表面的两种抑制性受体,促进免疫阻断剂的研发,为癌症治疗带来全新的策略。免疫系统是人体精密设计和“不可约化的复杂性”的一个代表,如此利用人体内彼此配合的系统互动来治疗肿瘤,也许是生命精密设计的一个实际的应用。

文 | 潘柏滔

诺贝尔医学奖公布现场/北欧时报


免疫系统中的“卫士”

免疫疗法为治疗肿瘤带来革命性的突破。免疫系统中与肿瘤治疗关系最密切的成员是T淋巴细胞。我们都知道,在人体的血液中有红血球和白血球, 白血球是免疫系统中重要的一员。在一滴血液中约有成千上万个白血球,其中百分之七十是一种呑噬细胞, 它们能认出来自外部、要伤害身体的细菌和病毒, 并且马上群起而攻之,成功地将那些病毒细菌杀死。但这些白血球有时因工作太多,精疲力竭而死。它们死亡后,要和被它吞吃的细菌病毒, 一同被排泄到体外, 这就是我们吐出来的痰, 和伤口流出来的脓。这种呑噬细胞只能进行救火一样的功用, 而且每次与病毒争战时, 都是两败俱伤, 身体要不断地制造更多的白血球, 作为后援军队。


血液中有另外一种白血球, 称为淋巴细胞(包括T细胞和B细胞), B淋巴白血球不能吞吃病毒, 却能发射武器(抗体),攻击病菌,抗体能认出外来的病菌或病毒(统称为抗原)。T淋巴细胞是B淋巴细胞的同伴, 其上有与抗体相似的黏合容器,与被处理后的抗原牢牢接上。这种黏合作用是T淋巴细胞的警笛,促使它快速地生长和运作,大量制造和分泌白介素。这些淋巴素随即引致与抗原相接的B淋巴细胞迅速分裂生长,而且殷勤地制造能抓牢抗原的抗体,分泌进入血液和各淋巴腺如脾脏和体内的淋巴管等,当它们遇到与抗原相似的细胞病菌时,就会群起攻击。


T细胞还负责识别外来的异常细胞(例如肿瘤细胞和已被病原体感染的细胞),直接杀死它们。其中一些是正常细胞的免疫检查点,或称“抑制性受体”,包括CTLA-4和PD-1。这类T细胞可以避免体内细胞的自相残杀,是肿瘤治疗的研究焦点。


人体免疫的整个过程是一个接一个的工作,不能缺乏其中任何一环,不能有一个环节偷懒,各个部分都要精密地彼此配合、共同努力,才可达成免疫的功能, 使我们有健康的身体。如果免疫系统里的细胞弄错了对象,自相残杀,就会发生严重“内讧”,我们就要大病,甚至死亡。



癌细胞“免疫逃避”的机制


绝大多数的癌症都是由个别正常的体细胞突变而来。突变后的细胞普通情况下会被T细胞确定为异己而群起杀死。但是肿瘤细胞却具备了多样的免疫逃逸机制。其中包括:


(1)降低肿瘤细胞特征性标记物的表达,让免疫系统无法识别。



(2)通过如分泌PD-L1蛋白的微环境,这个蛋白与免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合,让人体免疫产生“这是自己人”的错觉,抑制免疫卫士T细胞的识别能力,使得T细胞的免疫功能受到限制,无法发挥其应有的杀灭肿瘤细胞的作用,使肿瘤细胞逃离T细胞的追杀。



(3)肿瘤细胞还会趁机瞄准T细胞,触发T细胞的凋亡。


艾利森和本庶佑的贡献



美国德克萨斯州大学安德森癌症中心的艾利森教授,带领团队制造出能阻断CTLA-4活性的抗体,1996年以动物实验证明该抗体可以排除小鼠体内数种肿瘤。所研发出来的CTLA-4抑制剂药物2011年经美国食品药物管理局(FDA)核准上市,为抗癌带来突破性进展。


日本京都大学教授本庶佑1992年发现PD-1,证明PD-1是T细胞上的抑制受体,后来也证实此蛋白质在肿瘤逃避机制上扮演关键角色。通过使用PD-1抑制剂,T细胞表面“PD-1”蛋白因被功能抑制性的抗体药物结合,免疫细胞表面不再产生“PD-1”蛋白,PD-1与PD-L1无法结合,肿瘤细胞的伪装就会被T细胞果断识破,T细胞持续对其追杀,从而达到病情缓解。


免疫疗法的案例


美国前总统卡特(Jimmy Carter)已经90多岁了。2015年医生发现他得了黑色素瘤,病灶最早在肝脏发现,在手术中发现了脑转移,脑中的4个瘤块有约2毫米大小,属于高危肿瘤患者。按照传统的癌症治疗手段,可能没有太多希望。医生采取了包括手术、放疗和PD-1抗体抗癌新药Keytruda的综合治疗方案。PD-1抗体免疫疗法让老爷子奇迹般地被治愈,全身肿瘤消失,仅仅四个月之后,脑部磁共振成像(MRI)既没有发现原有癌症病灶的任何迹象,也未检测出任何新病灶。


除了黑色素瘤外,PD-1抑制剂也带来了横跨包括肺癌的多个癌种治疗的历史性突破,部分患者实现了可以活过5-10年的长期生存,甚至实现了临床治愈,使癌症根治的梦想向现实迈进。


精密设计的应用


现代医学使我们对免疫系统有更多的认识, 因此才有疫苖和PD-1抑制剂的发明, 大大帮助我们对疾病的防御与治疗。随着免疫医学的发展,人体构造的奇妙却更使我们惊奇。我们越了解免疫系统的精密合作,越确知这样的不可约化的复杂系统实在不可能通过机缘巧合进化而来,我们越相信这一切背后有精妙的“智慧设计”,有一位上帝奇妙地创造了人的生命


上帝创造大自然生物的异种,可以用物竞天择,适应环境的演化适应环境渠道, 但是这些演化过程并非是无目的,也是在上帝精密设计的掌控之下,才造成生物的多样(biodiversity)。正如2018年获得诺贝尔化学奖的科学家,设计酵素的蛋白演化以及与抗体的噬菌体展示技术。利用遗传变化和遗传选择的相同原则来制造酵素或抗体的蛋白质,可对抗自体免疫疾病,在某些情况下甚至能够治疗转移性癌症。


所以这些重大的科研突破,实际上是改进自然界中包括人体系统的精密设计的应用。或许,这是将来生命科学研究的一个新的方向。